| Exercise
Induced Collapse bei Labrador Retrievern und verwandten Rassen
Das Veterinärmedizinische Diagnostische Labor (www.vdl.umn.edu)
der Universität Minnesota veröffentlichte unter dem Begriff
„Canine Neuromuscular Testing“ Informationen über EIC
Aus dieser Quelle hat Frau Dr. Petra Schneller, Zuchtwartin Labrador im
DRC und Fachtierärztin für Reproduktionsmedizin die „häufig
gestellten Fragen“ (FAQ) und die dazugehörigen Antworten im
November 2008 nochmals übersetzt. Ein neuer Abschnitt, ebenfalls
eine Übersetzung aus der VDL Homepage wurde eingefügt, da er
einige neue Erkenntnisse über Unterschiede zwischen EIC und einer
speziellen Epilepsie-Form beschreibt
Differenzierung zwischen EIC und Epilepsie
Einige Labrador Retriever, die wir wegen Kollaps Episoden untersuchten,
haben nicht EIC sondern stattdessen eine ungewöhnliche Form der Epilepsie.
Die Kollaps Episoden dieser Hunde haben typischerweise einen plötzlichen
Beginn und ein sehr schnelles Ende, und sie sind manchmal sehr kurz (weniger
als 2 Minuten) – anders als bei EIC wo ein eher schleichender Beginn
der Schwäche, der Inkoordination und des Kollaps sowie die schrittweise
Erholung ungefähr 5 bis 30 Minuten dauern. Bei dieser ungewöhnlichen
Form der Epilepsie (ausschließlich bei Labrador Retrievern beobachtet)
bleiben die Hunde bei Bewusstsein aber sie zeigen Probleme mit dem Gang,
der Balance oder mit dem Muskeltonus. Aufregung und Belastung sind gewöhnlich
die Auslöser solcher Anfälle bei betroffenen Hunden (möglicherweise
nach Hyperventilation), und dies führt zu Unterscheidungsproblemen
zwischen diesen Anfällen und EIC. Bei einigen Hunden mit dieser Form
der Epilepsie schreitet der Schweregrad der Episoden nicht voran, aber
andere Hunde entwickeln im späteren Leben typischere Krampfanfälle
mit Bewusstseinsverlust, Muskelzuckungen, Beinpaddeln usw. .
Das VDL-Labor verwendet E für
EIC (= verändertes) Gen und N
für intaktes Gen. (Das Labor Laboklin, das seit Dezember 2008 die
Europaweite Lizenz für Untersuchungen des EIC-Gens besitzt, verwendet
EIC für verändertes
Gen und N für das intakte
Gen)
1.
Was ist Exercise Induced Collapse (EIC)?
2. Ist EIC nur ein Problem bei Labrador
Retrievern aus Field Trial Linien?
3. Ist EIC lediglich ein Problem bei
Labrador Retrievern?
4. Mein Hund ist E/E (Affected), aber
meines Wissens ist er nie kollabiert.
5. Mein Hund kollabiert, ist aber nicht
E/E.
6. Haben EIC und CNM Gemeinsamkeiten?
7. Kann mein E/N Hund (Carrier) EIC
Episoden bekommen?
8. In welchem Alter entwickelt sich
EIC normalerweise?
9. Spielen die Umgebungs- oder die
Körpertemperatur eine Rolle bei EIC?
10. Wie sicher sind Sie, dass das
EIC Gen gefunden wurde?
11. Ist der EIC DNA Test ein Markertest
oder ein Gen-Mutationstest?
12. Was ist damit gemeint, dass die
DNM1-Mutation mit EIC hochassoziiert ist?
13. Was tut das DNM1-Gen?
14. Wie verursacht das veränderte
DNM1-Gen EIC?
15. Sollte ich nur N/N Hunde für
die Zucht verwenden um die Entstehung von E/E Hunden zu verhüten?
16. Kann auch anderes Probenmaterial
als Blut eingesendet werden?
17. Wie alt sollte der Hund bei der
Probenahme sein?
18. Müssen Welpen aus zwei N/N
Eltern getestet werden?
19. Gibt es eine Liste von Clear Hunden
(N/N)?
20. Wie übermittle ich den Befund
meines Hundes an die OFA?
1. Was ist Exercise
Induced Collapse (EIC)?
Hunde, die von EIC betroffen sind, können leichte bis moderate Belastung
tolerieren, jedoch verursacht 5 bis 20 minütige anstrengende Belastung
bei extremer Aufregung zuerst Schwäche und dann einen Kollaps. Schwer
betroffene Hunde können jedes Mal kollabieren, wenn sie bis zu diesem
Level trainiert werden – andere Hunde prägen diese Kollaps
Episoden nur sporadisch aus.
Die ersten Anzeichen für eine Episode sind gewöhnlich ein schaukelnder
oder gezwungener Gang. Dann werden die Hintergliedmaßen schwach
und können das Körpergewicht nicht mehr tragen. Viele betroffene
Hunde möchten weiterrennen während ihre Hintergliedmaßen
versagen. Einige Hunde erscheinen unkoordiniert, besonders an den Hintergliedmaßen,
mit langen wackeligen Schritten im Gegensatz zu der steifen Gangart, die
für Muskelschwäche typisch ist. Bei einigen Hunden schreitet
die Hinterhandschwäche zu den Vordergliedmaßen fort und führt
manchmal zu einer totalen Bewegungsunfähigkeit. Manche Hunde haben
scheinbar eine Gleichgewichtsstörung und können hinfallen, besonders
wenn sie sich von einem vollständigen Kollaps erholen. Die meisten
kollabierenden Hunde sind komplett bei Bewusstsein und aufmerksam, sie
versuchen weiterzurennen und zu apportieren, aber annähernd 25% der
betroffenen Hunde erscheinen benommen oder desorientiert während
einer Episode.
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2. Ist EIC nur ein
Problem bei Labrador Retrievern aus Field Trial Linien?
Nein. Wir haben das EIC Gen in einer gleich hohen Frequenz bei Labrador
Retrievern gefunden, die als Ausstellungs- oder Show Linien gelten. Eine
ebenso große Frequenz von Carriern haben wir in der Gruppe der Familien
Labrador Retriever gefunden.
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3. Ist EIC lediglich
ein Problem bei Labrador Retrievern?
Nein. Obwohl EIC und die DNM1 Gen-Mutation bei Labrador Retrievern recht
häufig sind, haben wir dies ebenso in verschiedenen anderen Rassen
nachgewiesen, insbesondere bei Chesapeak Bay Retrievern und Curly Coated
Retrievern. Das ganze Ausmaß der von EIC betroffenen Rassen ist
bislang nicht bekannt.
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4. Mein Hund ist E/E
(Affected), aber meines Wissens ist er nie kollabiert.
Bis heute haben wir mehr als 500 Hunde identifiziert, die Affected (E/E)
sind. Bei mehr als 80% dieser E/E Hunde im Alter über drei Jahren
wurde ein Kollaps beobachtet. Die verbleibenden Hunde über 3 Jahre
und im besonderen die jüngeren E/E Hunde könnten bislang nicht
solchen Bedingungen ausgesetzt worden sein, die einen Kollaps auslösen.
Neben der Aufregung und der Bewegungsintensität beeinflussen weitere
Faktoren die Wahrscheinlichkeit, einen Kollaps zu erleiden. Der Grad der
Stress Toleranz in den verschiedenen Linien beim Training, die Verwendung
von Stromreizgeräten (Amerika!!!) und die Schwierigkeit von Apportieraufgaben
scheinen eine Rolle zu spielen. Die E/E (Affected) Hunde mit EIC Episoden
scheinen ein leicht erregbares Temperament bei hoher Trieblage zu haben.
Wir halten alle E/E Hunde als genetisch anfällig für EIC. Jedoch
EIC wie andere genetische Erkrankung als eine einfache autosomal rezessive
Erkrankung zu bezeichnen, ist nicht ganz korrekt, weil es vorkommt, dass
einige E/E Hunde niemals Anzeichen von EIC ausprägen.
Obwohl der Status E/E nicht garantiert, dass ein einzelner Hund die klassischen
EIC Anzeichen ausprägt, sind jedoch alle an EIC leidenden Hunde solche
mit dem genetischen Status E/E. Wir verstehen, dass dies verwirren kann
und dass Mancher nun hofft, es gäbe andere Ursachen für EIC
als die DNM1-Mutation. Bitte beachten Sie jedoch, dass wir viele Beispiele
nicht kollabierender E/E Hunde gefunden haben, deren Nachzucht wiederum
kollabierte.
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5. Mein Hund kollabiert,
ist aber nicht E/E.
Es ist wichtig festzuhalten, dass es eine Vielzahl anderer möglicher
Ursachen für einen Kollaps bei Belastung geben kann, die nicht EIC
sind, und diese Störungen oder Ereignisse müssen nicht unbedingt
genetisch bedingt sein, oder vom EIC Gen stammen. Diese anderen Ursachen
sind hier - nicht abschließend - genannt: Herzkrankheiten, Lungenkrankheiten,
Hitzestress, Maligne Hyperthermie, Muskelerkrankungen wie CNM, Morbus
Addison sowie andere neurologische oder Stoffwechselerkrankungen.
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6. Haben EIC und CNM
Gemeinsamkeiten?
CNM oder die Centronukleäre Myopathie kommt ebenfalls beim Labrador
vor. Es ist jedoch eine komplett andere Erkrankung als EIC sowohl in der
klinischen Ausprägung als auch auf der physiologischen Basis und
sie basiert auf einer Mutation eines anderen Gens. Es ist theoretisch
möglich, dass Hunde entweder über die CNM Mutation oder die
EIC Mutation oder aber über beide Mutationen verfügen. Weiterführende
Informationen können bei folgendem Link eingesehen werden: www.labradorcnm.com
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7. Kann mein E/N Hund
(Carrier) EIC Episoden bekommen?
Unsere Tests haben bislang über 1.000 Hunde mit dem E/N (Carrier)
Genotyp identifiziert. Annähernd 96% dieser Hunde haben keine Anzeichen
von EIC oder andere Anfälle, von den verbleibenden 4% wurde berichtet,
dass sie einige Anzeichen eines Kollaps oder Anzeichen von Belastungsintoleranz
aufweisen. Die überwiegende Mehrheit dieser Kollapse kann anderen
medizinischen Gründen zugeschrieben werden, oder die Erscheinungen
stimmen mit den klassischen EIC Symptomen, wie Beginn mit einer Unsicherheit
der Hinterhand, nicht überein.
In gleicher Weise berichten annähernd 5% der Besitzer von Hunden
des Genotyps N/N (Clear), dass ihre Hunde Anzeichen einer trainingsbedingten
Schwäche oder eines Kollaps zeigen. Nochmals – das ist wahrscheinlich
anderen Ursachen geschuldet und ist nicht klassische EIC. Daher glauben
wir, dass es genügend Beweise gibt um feststellen zu können,
dass bei EIC Carriern keine größere Wahrscheinlichkeit besteht,
Kollaps Anzeichen zu zeigen als EIC Clear Hunde, und dass die Kollaps
Symptome dieser Hunde sehr unwahrscheinlich EIC sind.
In anderen Worten – es gibt viele mögliche Gründe weswegen
ein Hund während einer Belastung kollabiert, und das veränderte
EIC Gen ist in hoher Frequenz in der Population vorhanden. Zurzeit scheint
es keine Assoziation zwischen dem Carrier Status E/N und EIC zu geben.
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8. In welchem Alter
entwickelt sich EIC normalerweise?
Obwohl die Empfänglichkeit für EIC von der genetischen Ausstattung
des Hundes mit dem N oder E Gen durch seine Eltern bestimmt ist, entwickeln
sich Anzeichen von EIC normalerweise nicht vor dem Beginn des intensiven
Retrievertrainings. Die ersten Symptome werden normalerweise zwischen
5 Monaten und 3 Jahren bemerkt. Wir fanden jedoch ‚Affected’
Hunde (E/E) die bis zum Alter von 10 Jahren keinen Kollaps hatten.
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9. Spielen die Umgebungs-
oder die Körpertemperatur eine Rolle bei EIC?
Hunde die wegen EIC kollabieren und normale Hunde nach ähnlicher
Belastung haben eine Körpertemperatur von 41,1 bis 42,2 Grad Celsius.
Wir glauben dass es möglich ist, dass die Aktivität der E Form
des Proteins durch die erhöhte Körpertemperatur während
solcher Bewegungen weiter erniedrigt wird. Hinweise auf eine temperaturabhängige
Wirkungsweise des Dynamin1-Eiweiß bei mutiertem DNM1 Gen, die zu
neurologischen und neuromuskulären Defekten führen, wurden auch
bei anderen Organismen gefunden, z. B. Fruchtfliegen (Drosophila melanogaster)
und Würmern (C. elegans). Hunde können unter allen Temperatur-
und Feuchtigkeitsbedingungen kollabieren, es wurde allerdings festgestellt,
dass höhere Temperaturen und Luftfeuchten die Wahrscheinlichkeit
eines Kollaps erhöhen.
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10. Wie sicher sind
Sie, dass das EIC Gen gefunden wurde?
Wir haben eine genetische Kopplungsanalyse durchgeführt, um die chromosomale
Lokalisation des EIC-Gens zu identifizieren. Eine Untersuchung des Vererbungsmusters
von DNA-Markern in einem Labrador Retriever Multigenerationen-Pedigree,
in dem EIC auftrat, konnte ein kleines Segment auf dem Hunde-Chromosom
9 identifizieren, das das EIC Gen enthalten muss. Die Analyse mit einem
anderen Typ von DNA Markern engte dann die Region, die das EIC Gen enthalten
muss , auf etwa ein Dutzend Gene ein.
Daraufhin sequenzierten wir die DNA von verschiedenen Genen, die in den
Nerven- und Muskelstoffwechsel sowie in deren Funktionen involviert sind.
Dabei wurde ein DNA-Sequenzunterschied (= Mutation) zwischen EIC Hunden
und den Kontrollhunden am DNM1 Gen festgestellt.
Ein Manuskript, das diese spannenden Ergebnisse beschreibt, wurde in der
Ausgabe vom Oktober 2008 in „Nature Genetics“, einer der bestangesehenen
Zeitschriften für Genetische Forschungen, veröffentlicht. Der
Artikel kann durch die folgenden Angaben gefunden werden:
Patterson EE, Minor KM, Tchernatynskaia AV, Taylor SM, Shelton GD, and
Mickelson JR. (2008). A canine dynamin 1 (DNM1) mutation is highly associated
with the syndrom of exercise-induced collapse. Nature Genetics 40, 1235-1239.
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11. Ist der EIC DNA
Test ein Markertest oder ein Gen-Mutationstest?
Wir identifizieren eine einzelne Basenpaar-Veränderung in einem spezifischen
Gen, dem DNM1-Gen; demzufolge kann der Test als ein Gen-Mutationstest
bezeichnet werden. Dies unterscheidet den Test von anderen genetischen
Tests, die lediglich einen DNA-Marker beschreiben, der möglicherweise
weit entfernt vom EIC Gen sein kann und nicht solch einen hohen Vorhersagewert
hat, wie der echte Gen-Mutationstest und wie wünschenswert ist. Die
Ergebnisse des EIC-Mutationstest werden für alle Proben eines Hundes
immer dieselben sein.
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12. Was ist damit
gemeint, dass die DNM1-Mutation mit EIC hochassoziiert ist?
Wissenschaftler sind immer zurückhaltend, was die Berichterstattung
ihrer Forschungsergebnisse gegenüber anderen Wissenschaftlern und
der Öffentlichkeit betrifft, und deswegen stellen sie gewöhnlich
nie etwas als 100% sicher dar. Allerdings sind die Chancen, dass die DNM1-Mutation
nicht mit EIC assoziiert ist, kleiner als 1 Trillionstel, wie in unserem
„Nature Genetics“ Artikel publiziert wurde.
Die Rolle des DNM1 (Eiweiß) bei der Nerven- und Muskelfunktion unterstreicht
seine Plausibilität als EIC Gen sehr deutlich. Eine Beschreibung
der präzisen Auswirkungen der DNM1-Mutation auf die Funktion des
Dynamin1 – Eiweiß unterbleibt, bis wir noch sicherer feststellen
können, dass die Mutation des DNM1-Gens (die E-Form des Gens) der
Verursacher von EIC ist.
Mit anderen Worten – wenn wir diese DNM1-Mutation als mit EIC hochassoziiert
bezeichnen, berücksichtigen wir, dass wir bislang im Experiment die
Auslösung von EIC durch die Mutation nicht bewiesen haben und folgen
einer Konvention unter Wissenschaftlern, sich mit einem abschließenden
Urteil darüber, ob diese Mutation die einzige genetische und physiologische
Ursache von EIC ist, zu enthalten. Es gibt auch immer eine kleine statistische
Chance, dass eine andere DNM1-Mutation, nahebei der bekannten DNM1-Mutation
identifiziert werden und sich als die verursachende Mutation erweisen
könnte.
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13. Was tut das DNM1-Gen?
Das DNM1-Gen und seine Mutation sind überzeugende Kandidaten Gene
und die verursachende Mutation für EIC hängt mit der bedeutenden
Rolle des Dynamin1-Eiweißes bei der synaptischen Kommunikation zwischen
Nerven des Zentralen Nervensystems und auch zwischen Nerven und Muskeln
bei der neuromuskulären Verbindung zusammen.
Im Besonderen ist sowohl bei der nervalen als auch neuromuskulären
Erregungsübertragung die Fusion kleinster synaptischer Bläschen,
die Neurotransmitter (Botenstoffe) enthalten, erforderlich. Die Neurotransmitter
(Botenstoffe) werden dann freigesetzt und diffundieren in das benachbarte
Neuron bzw. in die Muskelzelle und lösen dort eine Antwort aus (entweder
ein Nervensignal-Weiterleitung oder eine Muskelkontraktion).
Das Dynamin1-Eiweiß unterstützt normalerweise die Bildung neuer
synaptischer Bläschen aus der Zellmembran. Diese neuen Bläschen
können mit Botenstoffen aufgefüllt werden, um die synaptische
Erregungsübertragung aufrechtzuerhalten. Dynamin1-Eiweiß ist
besonders bedeutend für die Bildung der synaptischen Bläschen
während intensiver Stimulation und bei hohem Verbrauch synaptischer
Bläschen.
Wir stellen die Hypothese auf, dass die veränderte Form des Dynamin1-Eiweißes
eine verminderte Wirkung hat, die synaptische Erregungsübertragung
während intensiver Belastung unterbricht und die muskelkontrollierenden
Nerven nicht stimuliert und somit einen Verlust der nervalen und muskulären
Funktion hervorruft bis zum Kollaps hin.
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14. Wie verursacht
das veränderte DNM1-Gen EIC?
Das DNM1-Gen produziert ein sogenanntes Dynamin1-Eiweiß mit Bedeutung
für die Erregungsübertragung zwischen Nervenzellen des Zentralen
Nervensystems und zwischen dem Muskelneuron und der Muskelzelle an der
neuromuskulären Verbindung. Es ist bekannt, dass Mäuse ohne
gesundes DNM1-Gen und ohne Dynamin1-Eiweiß immer sofort nach der
Geburt sterben. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass die DNM1-Genmutation
bei EIC Hunden eine etwas verminderte Funktion (jedoch keinen kompletten
Funktionsverlust) des Dynamin1-Eiweißes im Gehirn und Nervenzellen
bewirkt.
Es ist wahrscheinlich, dass Carrier Hunde mit der E-Form und der N-Form
des Dynamin1-Eiweißes in ihren Nervenzellen ausreichend funktionales
Dynamin1-Eiweiß besitzen um die Nervenfunktionen in allen Situationen
zu gewährleisten. Auch E/E Hunde welche lediglich über das veränderte
E-Protein verfügen, funktionieren unter stressfreien Bedingungen
normal. Das unterstreicht die Theorie, dass die EIC-Form des Eiweißes
ausreichend arbeitet um die normale Nervenfunktion während geringer
bis moderater Aktivität aufrechtzuerhalten.
Weiterhin stellen wir die Hypothese auf, dass bei E/E Hunden die Aktivität
des veränderten EIC-Eiweißes für Zeiten mit hohen Aktivitätsspitzen
nicht ausreicht, wie sie bei anstrengender Bewegung und hohem Reizlevel
vorkommen. Dies ist dann das auslösende Ereignis für einen Kollaps.
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15. Sollte ich nur
N/N Hunde für die Zucht verwenden um die Entstehung von E/E Hunden
zu verhüten?
Obwohl die Verwendung lediglich von N/N Hunden schneller zur Entfernung
des EIC Gens aus den zukünftigen Generationen führen würde,
ist dies wahrscheinlich nicht der beste Weg, mit dem Problem umzugehen
und wir empfehlen ihn nicht. Viele in anderer Hinsicht exzellente Hunde
sind E/N oder E/E und gänzlich ohne diese Linien zu züchten
würde einen möglichen Verlust vieler der besten Eigenschaften
bedeuten, die Menschen bei ihnen akzeptierten, die sie erhoffen und die
sie lieben.
Unsere heutigen Daten belegen, dass lediglich E/E Hunde die klassischen
Anzeichen von EIC aufweisen. Es gibt keine Möglichkeit einen E/E
Welpen zu züchten, wenn wenigstens ein Elternteil N/N ist. Ein Zuchtprogramm
welches E/N Hunde oder sogar E/E Hunde nutzt, kann logischerweise durchgeführt
werden solange man N/N Deckpartner verwendet, was zum Erhalt von E/N oder
N/N Welpen für die Weiterzucht führt und gleichermaßen
all die anderen hoch begehrten Eigenschaften erhält. Grundsätzlich
empfehlen wir Verpaarungen, die in den folgenden Generationen weniger
Carrier entstehen lassen.
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16. Kann auch anderes
Probenmaterial als Blut eingesendet werden?
Ja, wir werden Wolfskrallen (lediglich von neugeborenen Welpen) und Samenproben
akzeptieren. Obwohl wir manchmal Bürstenabstriche in unserem Labor
für den EIC DNA Test in unserem Labor verwendet haben, waren die
Ergebnisse von unterschiedlicher Qualität in Abhängigkeit von
der wechselhaften Entnahme von Schleimhautzellen durch verschiedene Probenehmer.
Daher wird VDL zurzeit keine Wangenabstrichproben annehmen.
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17. Wie alt sollte
der Hund bei der Probenahme sein?
Wir können die entfernten Wolfskrallen eines neugeborenen Welpen
untersuchen. Bitte beachten Sie, dass diese Testergebnisse nicht registriert
werden können, da zum Zeitpunkt der Probenahme keine permanente Identifizierung
des Welpen vorlag (Mirochip oder Tätowierung).
Wir können einen Welpen testen, sobald 1 bis 3 ml Blut von ihm durch
einen Tierarzt gewonnen werden kann. In der Regel ist das ab 5 bis 6 Wochen
möglich. Wir können die Ergebnisse dieser Tests verifizieren,
sobald von dem Welpen zum Zeitpunkt der Probenahme eine permanente Identifizierung
durch Chip oder Tätowierung vorlag.
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18. Müssen Welpen
aus zwei N/N Eltern getestet werden?
Nein. Solange es bei der Bedeckung keine „Mittäter“ oder
sonstige Überraschungen gab, sollten nur Welpen getestet werden,
die für die Zucht vorgesehen sind. Wir werden den Status ungetesteter
Welpen nicht zertifizieren.
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19. Gibt es eine Liste
von Clear Hunden (N/N)?
VDL unterhält selber keine Liste der Clear Hunde. Die EIC-Daten werden
von der „Orthopedic Foundation for Animals“ (www.offa.org)
gesammelt. Die Ergebnisse müssen von den Besitzern eingesendet werden.
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20. Wie übermittle
ich den Befund meines Hundes an die OFA?
Wenn Sie das Testergebnis Ihres Hundes erhalten, gibt es auch die Instruktionen
für die Übermittlung an die OFA. Sie müssen eine Kopie
der ersten Textseite unterschreiben und das Ergebnis zusammen mit der
Gebühr an die OFA versenden oder faxen. Die Veröffentlichung
von Affected Hunden (E/E) ist kostenfrei.
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